赵立平：从“治疗疾病”向“培育健康”范式转变的思考
肠道菌群0到1的突破，首次揭示人体“核心菌群”的关键机制，为个性化健康管理提供科学依据，为精准医学开辟新路径。
赵立平
上海交通大学特聘教授
美国罗格斯大学冠名讲席教授
美国微生物科学院院士
我们都知道，现代的医学是围绕着疾病的诊断和治疗来展开的。但是大家都有一个朴素而善良的愿望，希望我们能够把我们自己，青春期的那种美丽和健康，尽可能的延迟下去，最后能够做到颐养天年，无疾而终。也就是说我们如何能够把治疗为中心，转变为培育健康为中心，这是我们每个人的愿望，也是每一个做健康领域工作者的职责。
如果你想以培育健康为中心，你就必须解决一个问题，那就是如何测量健康。比如说从号脉到量腰围，到穿着各种各样的可穿戴设备，包括抽取大量的血液，进行各种各样的体检指标的测量。但是，我们现在用的这些检测健康的指标，虽然叫做体检，实际上它反映的都是我们身体健康状况发生变化的结果，而不能反映我们身体健康状况越来越差的原因。
如果我们要想以培育健康为目的，我们就必须找到一些，能够反映我们健康状况，发生变化的原因的指标。经过三十多年对肠道菌群的研究，肠道菌群本身的变化，可能就是这样一个指标。
2024的11月14日，我们在国际著名的《细胞》杂志，发表了一篇论文，论文的题目叫《一种能够作为健康指征的肠道菌群的核心菌群特征》。我们就发现肠道里边的细菌，有两组细菌是构成非常稳定的两个功能群，这两个功能群像跷跷板一样，你升我降来指征和影响着我们的健康。其中一个功能群叫做基石功能群，它是一个有益的，对我们的健康有保护作用的菌群。而另外一个菌群，在特定的条件下，可能对我们的健康有危害。这两个菌群的你升我降，不但能够指征我们的健康，还可以解释我们健康状况发生变化的原因，当然也有可能成为，干预和维护我们健康的，一个特殊的新的靶点。
现在已经知道，至少有九个器官的疾病和菌群失调是有关系的。医学界现在也有一个共识，就是所谓失调的菌群，也就是结构发生恶化的菌群，可以引起一种叫做全身性的，低度的慢性炎症。这种炎症，可以说是和所有慢性病的发生发展都有着关系。但是肠道菌群并不是天生让我们得病的，正常的肠道菌群，实际上是维护和支持，我们身体健康必不可少的一个器官。
我们是通过高通量测序，得到大量的基因组的碎片，然后我们把每一个细菌的，完整的基因组序列，重新拼装出来，每一个基因组序列，代表一个独特的细菌，给一个独特的编号，这样不管在哪个样品里边，看到了这个基因组，我们就知道是这个细菌。我们就能够把所有已经有的，人的菌群的序列数据，用这种方法把它全部组织起来。
有了这样的一个体系以后，第一、我们对细菌的识别，可以精确到接近菌株的水平，就避免了把坏细菌和好细菌混在一起，进行分析的弊端。第二、只要有这个细菌的基因组序列，我就可以追踪研究它，不管这个基因组，以前有没有人研究过，是未知的还是已知的细菌，都没有关系。第三、我们要把目光，聚焦在谁和谁是协作的，谁和谁是竞争的这件事情上，而不是直接上来就分析，每一个细菌的升高降低，是不是和我们的健康状况的变化有相关性。
有了这样的一个分析体系以后，我们就开始思考，到底怎么样才能够把核心菌群找到。我们就看到，当饮食发生变化，疾病开始发生发展的时候，我们知道肠道菌群就会发生变化，就受到扰动。在这种扰动下，我们就想知道谁和谁是铁哥们，怎么折腾它们的关系都不会破裂，谁和谁是死对头，怎么折腾它们都是要竞争的。
用了这样的一个策略，我们首先必须发展一种新的饮食结构，能够对菌群进行扰动，那什么样的饮食结构，能够把肠道菌群结构变了以后，能够让人的健康状况发生好转呢？我们就参考了国际上，已经有了大量的健康饮食的研究，把所有这些知识整合在一起之后，我们设计了一种饮食，叫做Whole grains，traditional Chinese medicinal food and prebiotics，简称WTP饮食。
我自己是第一个志愿者，经过一年左右的改变菌群的努力，我改变了菌群的同时，我减轻了23公斤的体重，然后所有的体检指标都回到正常的范围，有了这样的一个基础，我就有信心去做各种各样的临床实验。
所以在接下来的十几年里，我们组织了多项的临床实验，比如说我们在糖尿病人里面，让他吃WTP饮食三个月，我们就发现糖化血红蛋白下降，肠道菌群也变成了另外一种样子。如果我们饮食干预停止了，过了一年以后，再让这些病人回来，结果就发现他们的菌群又回到了，和治疗前一样的状态，糖化血红蛋白也反弹回来了。那么在这样一个高膳食纤维饮食，干预和掣肘的情况下，肠道菌群发生了剧烈的变化。
我们就开始看，同样的这些肠道里面的主要的细菌，它们在治疗前，治疗三个月，和一年随访的时候，它们相互之间构成的一个生态网络里边的关系，有谁没有发生变化。结果我们就发现，比如说在第一个研究里边477个细菌，它们一共可以形成11万对不同的组合，92%以上的组合，相互之间在三个时间点，都没有任何关系。就和我们人类社会一样，地球上有80亿人，真正和你能够有社会关系的寥寥无几。而且在这11万对可能的组合里边，只有635对，在三个时间点，要么都是正相关，铁哥们相互协作的，要么在三个时间点都是负相关，死对头一直是对抗的。
我们把涉及到的，这635对的细菌拿出来，一共只有141个，50个构成上面的一个功能群，剩下的构成下面的一个功能群，这两个功能群就像跷跷板一样，在我们给它进行干预之前，第一个功能群低，第二个功能群高，但我们进行WTP饮食干预之后，我们就看到第一个功能群上来，第二个功能区下去；维持三个月，糖化血红蛋白就下降，疾病就改善；把这个膳食撤掉之后，第一个功能群又下来，第二功能群又上来，疾病也就回来了。我们就可以看到第一个功能群，好像是和疾病是负相关的，可能是有益的，第二个功能群和疾病是正相关的，可能是有害的。
这两个功能群到底有什么样的基因，决定了它能够执行，这种有益或者有害的功能呢？
我们分析了一下，第一个功能群里边的，这50个细菌的基因组，发现它们带有大量的，能够分解利用膳食纤维的基因，同时它们还有很多的，能够把膳食纤维，转变成乙酸和丁酸的基因。乙酸和丁酸是我们人体必需的营养物质，食物里没有，只能靠这些肠道里的有益菌来帮我们合成，可以改善我们的肠屏障功能，让我们的肠子不要瘘掉，同时还能够减轻炎症，改善我们的免疫，还有很多其他的各种各样的功能。因此第一个功能群，可能是通过分解利用，WTP饮食里的膳食纤维，产生乙酸和丁酸，来发挥它的有益健康的作用。
再来看一看，第二个功能群里边的基因组，我们就会发现里边很多基因组，带着几乎所有已知的抗药性基因，也带着几乎所有已知的，能够引起疾病的独立因子基因，说明第二个功能群里面有很多菌，是我们所说的条件致病菌。当然了第二个功能区升高的时候，它们产生的一些有毒有害的物质，比如说内毒素、还有吲哚、硫化氢，就有可能造成我们健康的危害。
因此这两个功能群的升高和降低，不只是和健康状况的变化，疾病的发生发展，有相关性，它本身携带的基因，其实可以解释它们为什么有这种相关性，其实可能是一个因果关系。
那么我们用我们的核心菌群里边的，这些基因组做变量，可以训练机器学习模型，实现了对43个糖尿病和并发症的临床指标，其中的42个进行预测。也就是说你只要让我测量出来，这一百多个菌的数量，我就可以用这些菌的数量，来预报这个病人的糖化血红蛋白，应该有多高，这个预报的准确度还是蛮高的。
另外我们用核心菌群里面的，这些细菌训练AI模型，可以把病人和健康人区别开，当然也就可以间接的判断，这个人的健康状况。我们用15种疾病的样品做了验证，都得到比较好的结果。
现在免疫治疗，特别是癌症的免疫治疗很热，也有大量的报道说，病人在治疗前的菌群结构状态，会影响这个病人对免疫治疗到底会不会有反应。我们用我们那个核心菌群里边的细菌，把别人已经发表的，4种疾病的，11项免疫治疗的数据拿来，我们可以看到在病人治疗前的数据里边，把我们这些核心菌的数量查出来之后，我们可以预报每一个病人，对这个免疫治疗会不会有反应，预报的准确率也是相当不错的。
我们就把第一个功能群，叫做基石功能群，我们认为第一个有益的功能群，它们其实也起到了，像森林里面的基石物种一样的作用，这个功能群必须有，而且数量还必须超过一定的临界值，才能够把整个肠道的环境给控制住，才能把另外一个，可能有害的菌群给压制住，然后保持我们的菌群的健康，也就可以支持我们身体的健康。
现在比较有意思的是，另外一个和基石功能群竞争的，那个功能群里边，有很多条件致病菌，它和传统意义上的有害菌是完全不一样的。
这些细菌之所以成为，核心菌群的一个组成部分，是因为它们在古人类长期进化的过程中，为古人类的生存和发展，作出了不可忽视的贡献，直到今天依然会影响我们的健康。所以我们没有简单的，把这个由所谓的有害菌，构成的功能群，叫做有害功能群，或者病菌功能群，而是把它叫做病生功能群，它是和人共生的。
条件致病菌构成的病生功能群，到底有什么用呢？
我们都知道，如果不从进化的角度来看的话，我们很难理解这个问题。比如说几百万年的古人类到现在，最重要的问题是什么呢？是你必须能够对抗感染，必须能够度过饥荒，如果你能够在感染疾病的打击下，在饥荒的打击下，能够活下来，留下后代，你就成功了。所以肠道菌群的核心成员，必须在人类对抗感染，和对抗饥荒方面，发挥不可或缺的作用，否则我们是不会把它留在肠道里的。
那么这些细菌，它们是如何帮助我们对抗感染呢？
第一，这些细菌在新生儿一出生就会进入肠道，然后训练新生儿的免疫系统，让它学会识别敌我。因为它是致病性非常弱的条件致病菌，所以拿它来让我们的新生儿的免疫系统练手，是非常安全的。
第二，我们成年之后，这些菌还不能赶尽杀绝，它还必须维持一定的量，为什么呢？它会不断的提醒我们的免疫系统，不要睡觉，一旦有感染，马上开始发作。
我们的这个核心菌群，在帮助古人类应对饥荒中间，发生什么样的作用呢？
首先它可以调控我们的食欲，我们都知道，我们的食欲，是由三个感觉构成的。第一个叫饥饿感，吃上一段时间的饭以后，你就会出现饱腹感，然后又会出现一种满足感，你就会觉得不饿了，也吃饱了，也吃好了，你会自动的就停下来了。
而这三种感觉，全部都是由三个激素来控制的。
胰岛素，会控制我们饥饿感的强烈程度，和我们吃饭以后多长时间，饥饿感会得到缓解，如果我们的胰岛素的敏感性很高的话，我们的饥饿感就不会太强烈，而且一吃，饥饿感就觉得开始缓解了。
另外还有两个激素是由，肠道里边的一个内分泌细胞，叫做L细胞产生的，一个叫GLP-1，一个叫PYY。GLP-1是一个管饱腹感的激素，这个激素上来你就有了饱腹感，就觉得撑了，就有点不想吃东西了。但仅仅只是有饱腹感，实际上我们人是没有安全感，不觉得满足的，为什么呢？你还必须有另外一个激素，也是L细胞产生的 叫PYY，这个激素升上来之后，它会调控你大脑里边的食欲中枢，让你出现一种，吃饭以后的愉悦感和满足感。
所以食欲旺盛，暴饮暴食，不是一个心理问题，是一个生理问题。以后大家看到那些，遏制不住非要吃东西的朋友，千万不要埋怨他，说你这个人怎么这么没有毅力，这是一种疾病，是内分泌失调导致的，我们要帮助他们找到病根，从根源上来纠正这个问题。
讲到这里大家肯定要问了，我们有没有办法，把这个基石功能群升起来，把病生功能群压下去，但是也不要让我们吃草根吃树叶，还是能够有一个合理的，满足我营养需要的饮食。我们的WTP饮食就是这样一个饮食，它叫做既养人也养菌的饮食。
我们就把同一个病人，干预前的菌群，和干预三个月以后变了的菌群，移植到无菌小鼠里边。干预前的菌群在无菌小鼠里边，是可以引起糖尿病的症状的，比如说胰岛素抵抗，还有空腹血糖升高，还有全身性的炎症，脂肪肝等等。而干预后的菌群，不但不引起这些代谢的紊乱，甚至还可以改善代谢，更好的改善血糖。
现在看来，菌群失调其实是有两种类型。
一种类型就是基石功能群种类不缺，但是因为我们的饮食结构里边，它需要的营养，你没有吃进去，它的数量上不来，所以让病生功能群给起来了，我们的菌群就开始破坏我们的身体，推动我们向疾病的方向发展了。因为我们知道，每一个基石功能群的基因组里，都有一批叫做，碳水化合物活性酶基因，这些基因决定了，它能够利用什么样结构的膳食纤维来生长。我们根据这个从各种食物里边，把能够支持基石功能群喜欢吃的营养，给组合在一起，单单这样还不够，为什么呢？因为你必须让这些营养，形成一个交联结构，只有基石功能群合起来，齐心协力才能把膳食纤维利用掉，这样的话就可以避免病菌，来利用这些膳食纤维，产生所谓的脱靶效应。你就可以把这个跷跷板翘过来，就可以让菌群恢复健康。
但是我们还有很多的病人，因为长期使用各种各样的抗生素，等等原因，他的基石功能群，种类也丧失殆尽，盲目的让这些病人吃膳食纤维，会造成非常严重的后果。因为很多膳食纤维，病生功能群也是可以利用的，有可能让病生功能群长得更多，反而会让病人的病情更加严重。
那这样的病人怎么办呢？我们可以从一个健康的供体，最好的是母系亲属的供体，因为基石功能群主要是妈妈传给孩子的，把她的基石功能群，富集起来，然后定向转移给这个病人。再给这个病人，在他的膳食结构里，增加新进来的基石功能群所需要的营养，让它获得生态优势地位，这样我们就可以给一个病人，重构一个以基石功能群占优势的，健康的菌群。在这样的一个菌群的支持下，他以前的症状可能缓解，炎症可能消退，生活质量可能会得到改善。
现在我们已经和十家三甲医院，每一家医院都选了一个疾病的类型，用同样的这套疗法，在进行健康菌群的重构，我们希望能够把这些病人的菌群，都恢复成一个以基石功能群占优势，病生功能群有，能发挥作用，但是不至于造成危害的这样一个状态，也就是健康的人应该有的一个非常重要的，健康的指标。围绕着这个健康的指标，有没有可能实现，对疾病的诊断和治疗，转向对健康的培育和维护呢？也许过一年两年的时间，我们这些临床实验的结果出来之后，我们就可以给大家汇报了。
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